Jornal de Neurociências e Pesquisa Clínica

Disfunção num modelo genético de mania em ratos

Han Xiang Deng

Os polimorfismos em genes circadianos, como o CLOCK, transmitem risco de doença bipolar. Embora os estudos tenham começado a elucidar o mecanismo molecular pelo qual a interrupção do Clock altera a função celular nas regiões mesolímbicas do cérebro, pouco se sabe sobre como estas alterações alteram a função do circuito neural bruto e geram comportamentos semelhantes aos da mania nos ratinhos Clock -Δ19. Here we show that the phasic entrainment of Nucleus Accumbens (NAC) low-gamma (30-55 Hz) oscillations to delta (1-4 Hz) oscillations is negatively correlated with the extent to which Wild-Type (WT) mice explore a novel ambiente. Os ratinhos Clock-Δ19, que apresentam hiperatividade no novo ambiente, exibem défices profundos no acoplamento de fase de neurónio único de baixa gama e NAC. Também demonstrámos que os neurónios NAC em ratinhos Clock-Δ19 apresentam alterações complexas na morfologia dendrítica e expressão reduzida de GluR1 em comparação com as observadas em irmãos de ninhada WT. O tratamento crónico com lítio melhorou vários destes défices neurofisiológicos e suprimiu o impulso exploratório nos mutantes. Estes resultados demonstram que as perturbações da função do gene Clock são suficientes para promover alterações nos microcircuitos NAC e colocam a hipótese de que a sinalização disfuncional da fase NAC pode contribuir para as manifestações comportamentais semelhantes à mania que resultam da diminuição da função genética circadiana. O transtorno bipolar (TPB) é um transtorno psiquiátrico hereditário debilitante. Os modelos contemporâneos de roedores para o pólo maníaco do TPB utilizaram principalmente transgénicos de locus único ou tratamento com psicoestimulantes. O nosso laboratório caracterizou recentemente uma estirpe de ratinho denominada Madison (MSN) que apresenta naturalmente um fenótipo maníaco, exibindo uma atividade locomotora elevada, um comportamento sexual aumentado e uma maior natação forçada em relação às estirpes de controlo. Os tratamentos com cloreto de lítio e olanzapina atenuam este fenótipo. Neste estudo, replicámos a nossa experiência de atividade locomotora, mostrando que os ratinhos MSN apresentam uma mania geracionalmente estável em relação à sua estirpe ancestral exangue, hsd:ICR (ICR).