Jornal de Bioquímica e Fisiologia

PPAR do fígado? é protetor contra a DHGNA

Walter Wahli

O fígado é um órgão chave da homeostasia metabólica com funções que oscilam em resposta à ingestão de alimentos. Sob o controlo do PPARα no ratinho, os genes necessários para o catabolismo lipídico são transcritos antes do nascimento, para que o fígado neonatal tenha capacidade imediata de extrair energia do leite durante a sucção. O mecanismo envolve um eixo do recetor de glicocorticóides fetal (GR) -PPARα, no qual o GR regula diretamente a ativação transcricional do PPARα, ligando-se ao seu promotor. Em ratinhos adultos, a deleção do PPARα prejudica o catabolismo dos ácidos gordos, resultando na acumulação de lípidos hepáticos em modelos pré-clínicos de esteatose. Estas descobertas sublinham a relevância do PPARα hepático como alvo de fármaco para a DHGNA, uma vez que mostram que o PPARα desempenha um papel central na depuração dos ácidos gordos livres libertados pelos adipócitos, a principal fonte de lípidos que se acumulam na DHGNA. O FGF21 é uma hepatocina com efeitos metabólicos benéficos, incluindo o controlo da preferência pela sacarose. Está codificado no Fgf21, um gene hepático único que os fatores de transcrição PPARα e ChREBP regulam para controlar a ingestão de açúcar. De facto, o ChREBP é necessário para a expressão e secreção do FGF21 hepático em resposta à ingestão de hidratos de carbono. Curiosamente, experiências utilizando ratinhos knockout para PPARα específicos de hepatócitos revelam um papel fisiológico para o PPARα no contexto do desafio com glicose, uma vez que o ChREBP é incapaz de induzir Fgf21 na ausência de PPARα hepático. Estas observações sugerem que a resposta mediada pela glicose do FGF21 é dependente tanto do ChREBP como do PPARα. Em conjunto, estes resultados sublinham a relevância do PPARα hepático como alvo de fármaco para a DHGNA, uma vez que mostram que o PPARα desempenha um papel central na depuração dos ácidos gordos livres libertados pelos adipócitos, a principal fonte de lípidos que se acumulam na DHGNA. Além disso, implicam que o direcionamento do fármaco para o PPARα pode exercer parte dos seus efeitos benéficos na homeostase metabólica, apoiando a alça induzida pelo ChREBP que controla a preferência doce via FGF21.