Jornal de Oncologia Clínica e Experimental

A inibição do citocromo P450 e de proteínas de resistência a múltiplos fármacos potencia a eficácia do ácido retinóico totalmente trans no cancro do pâncreas in vitro e in vivo

Taghrid B El-Abaseri, Tarek H El-Metwally, Patrick L Iversen e Thomas E Adrian

Objectivos: O ácido all-trans retinóico (atRA) induz potencialmente a diferenciação e a apoptose no cancro do pâncreas. No entanto, o uso clínico de retinóides é limitado pela resistência aos retinóides ou pelo desenvolvimento de toxicidade em doses elevadas. Testámos a hipótese de que o bloqueio da degradação e eliminação do atRA da célula potenciaria a sua eficácia na terapêutica do cancro do pâncreas.

Métodos: In vitro, as células AsPc-1 e HPAF foram co-tratadas com atRA e inibidores de resistência a múltiplos fármacos (MDR: verapamil, LY335979 e quinidina) ou citocromo P450 (CYP450s: troleandomicina, clotrimazol e liarozol). Além disso, as células foram co-tratadas com atRA e oligonucleótidos anti-sentido contra MRP, Pgp, CYP26 e CYP3A4. A proliferação e a apoptose foram investigadas. In vivo, os xenoenxertos AsPc-1 foram tratados com atRA, verapamil e troleandomicina isoladamente ou em associação.

Resultados: O efeito antiproliferativo do atRA nas células AsPc-1 e HPAF foi marcadamente potenciado pela inibição do MDR e do CYP450 ou por oligonucleótidos anti-sentido para reduzir a sua produção. A combinação também melhorou a apoptose induzida pelo atRA. A coadministração de inibidores do MDR e do CYP450 também potenciou o efeito inibitório do atRA no crescimento dos xenoenxertos.

Conclusões: O co-tratamento do cancro do pâncreas com baixas doses não tóxicas de atRA combinadas com bloqueio MDR e inibição do CYP450 é eficaz na supressão do crescimento tumoral, sugerindo uma nova aplicação clínica.