Jornal de Oncologia Clínica e Experimental

A perda do supressor tumoral NKX3.1 em células de cancro da próstata é induzida por mitógenos relacionados com a prostatite

Josua Decker‡, Garima Jain‡, Tina Kießling, Philip Sander, Margit Rid, Thomas TF Barth, Peter Möller, Marcus V Cronauer e Ralf B Marienfeld

Objectivo: O carcinoma da próstata (CaP) é a principal causa de morte relacionada com o cancro em homens idosos. Embora tenham sido identificados vários factores de risco para o desenvolvimento do cancro da próstata, o impacto da prostatite crónica é ainda motivo de debate. Um evento chave da patogénese do cancro da próstata é a diminuição da proteína homeo box NKX3.1 nas células epiteliais luminais da próstata observada em lesões pré-cancerosas precoces. Além disso, a inativação de Nkx3.1 num modelo de ratinho levou a uma elevada incidência de formação de neoplasia intraepitelial prostática (PIN), sublinhando a importância da perda de NKX3.1. Neste estudo pretendemos definir o impacto de diversas citocinas e fatores de crescimento conhecidos por serem expressos durante a prostatite crónica na expressão de NKX3.1.

Métodos: Determinamos a expressão de NKX3.1 em áreas inflamadas de espécimes de prostatectomia por imunohistoquímica. Os níveis de proteína NKX3.1 e mRNA em linhagens celulares de PCa estimuladas por citocinas e fator de crescimento foram determinados por western blot e RTqPCR. A atividade transcricional do recetor de androgénio (AR) foi determinada por ensaios de repórter de luciferase e impacto do AR na expressão de NKX3.1 por knockdown de AR mediado por siRNA.

Resultados: O tratamento de linhas celulares de carcinoma da próstata com factor de crescimento epidérmico (EGF) reduziu drasticamente os níveis de proteína NKX3.1 e ARNm, enquanto o TNFα ou a IL-1α tiveram apenas um efeito moderado. Além disso, o EGF ou uma combinação de PMA e ionomicina (P+I) também provocaram uma diminuição dos níveis de AR. No entanto, embora a redução do NKX3.1 seja observada uma hora após a estimulação, a diminuição do AR ocorreu com uma cinética retardada. Mostrámos que a proteólise NKX3.1 induzida por P + I é dependente do proteossoma e influenciada pela proteína quinase C.

Conclusão: Em resumo, fornecemos evidências de um papel crucial dos fatores mitogénicos inflamatórios que levam à redução dos níveis de NKX3.1 e AR, o que pode contribuir para o aparecimento de lesões PIN pré-cancerígenas.