Jornal de Oncologia Clínica e Experimental

Modelo prognóstico do cancro do cólon em estádio II/III construído utilizando subtipos de expressão genética e estado de mutação KRAS

Kengo Gotoh#, Eiji Shinto#, Yuichiro Yoshida*, Hideki Ueno, Yoshiki Kajiwara, Masato Yamadera, Ken Nagata, Hitoshi Tsuda, Junji Yamamoto e Kazuo Hase

Objectivos: Os subtipos de cancro classificados de acordo com os dados de microarranjos de ADN predizem o prognóstico com elevada precisão. Aqui construímos uma nova classificação de subtipo de cancro do cólon (CC) baseada apenas em genes com funções biológicas conhecidas, com o objetivo de estabelecer um novo modelo prognóstico para uso clínico.

Métodos: Realizamos uma análise de correlação de expressão utilizando dados de 73 casos primários de CC no conjunto de dados público (conjunto de aprendizagem), com foco nos genes localizados nos braços longos dos cromossomas 18 e 20 e nos genes relacionados com o estroma. Determinamos a representação de cada gene nos módulos com níveis de expressão intimamente correlacionados no mesmo módulo. As mutações em KRAS, BRAF e TP53 foram avaliadas através de sequenciação direta. A instabilidade de microssatélites (MSI) foi analisada através do painel de referência Bethesda.

Resultados: Construímos um modelo discriminante com o objetivo de classificar o CC em três subtipos (“estromal”, “instabilidade cromossómica [CIN]-like”, “MSI-like”) com base nos níveis de expressão de 55 genes do conjunto de Aprendizagem . Quando aplicámos este preditor a dados de microarranjos de outros doentes com cancro do cólon em estádio II/III (n = 258, conjunto de teste), descobrimos uma diferença significativa na sobrevivência livre de doença entre o subtipo estromal e os outros subtipos (p = 1,25e-03 ). Desta forma, criámos um modelo prognóstico integrado para classificar os doentes em grupos de alto e baixo risco de acordo com os níveis de expressão dos 55 genes e mutações KRAS (p = 1,56e-06). A análise de amostras independentes de doentes com cancro do cólon em estádio II/III submetidos a ressecção radical (n = 59, conjunto de validação) confirmou o valor prognóstico do nosso modelo (p = 4,75e-02).

Conclusão: O modelo produziu um classificador biologicamente discriminatório que associou o estado de MSI ao risco de recorrência que pode ser clinicamente aplicável na seleção de doentes com CC em estádio II/III para terapêutica adjuvante.