Jornal de Oncologia Clínica e Experimental

Sinergismo do agente anticancerígeno derivado do antraceno bisantreno com análogos de nucleósidos e um inibidor de Bcl-2 em células de leucemia mieloide aguda

Benigno C Valdez, David Murray, Yang Li, Yan Liu, Yago Nieto, Uday Popat e Borje S Andersson

O bisantreno é um derivado do antraceno com atividade antitumoral. Ao contrário das antraciclinas, praticamente não apresenta cardiotoxicidade clínica. A nossa hipótese é que a sua combinação com análogos de nucleósidos e o inibidor de BCL-2 ABT199 proporcionaria uma melhor citotoxicidade em culturas de células LMA. As células foram expostas a fármacos durante 48 horas e analisadas por ensaio MTT para proliferação celular, ensaio de anexina V para apoptose, Western blotting para alterações no estado dos níveis proteicos e modificações, e citometria de fluxo para alterações nas espécies reativas de oxigénio ( ERO) e mitocondriais. A exposição das células OCI-AML3 e MOLM14 a bisantreno+análogo(s) de nucleósidos (citarabina, cladribina, fludarabina/Flu ou clofarabina/Clo)+ABT199 resultou num aumento da citotoxicidade, apoptose e sinergismo com índices de combinação<1. O aumento dos níveis de PARP1 clivada e da caspase 3, da atividade enzimática da caspase 3, da fragmentação do ADN e das ERO, e da diminuição das MMP com as combinações de três ou quatro fármacos, todos sugeriram a ativação da apoptose intrínseca. Foi observada uma ativação da apoptose, de forma semelhante, aumentada em células derivadas de doentes com leucemia expostas a (bisantreno+Flu+Clo+ABT199). A exposição de linhas celulares de LMA a análogos de nucleósidos antes da adição de bisantreno exerceu um nível mais elevado de citotoxicidade do que quando foi utilizada a sequência inversa. Estes resultados fornecem uma justificação para ensaios clínicos utilizando estas combinações de medicamentos para terapia convencional de (re)indução ou como parte de um programa pré-transplante conducente ao transplante de células estaminais hematopoiéticas para doentes com LMA de alto risco. Realçam também a importância de considerar a sequenciação de agentes citotóxicos ao conceber regimes combinados para o tratamento da leucemia aguda.