Jornal de Biologia Molecular e Métodos

Mutação em mosaico pós-zigótico em tecido normal de doente com cancro da mama

Ryong Nam Kim

Embora numerosas investigações anteriores tenham lançado luz sobre as mutações somáticas em tecidos cancerígenos, o mecanismo de transformação maligna impulsionado por mutações de tecidos normais para cancerosos permanece ainda misterioso. Neste estudo, realizámos uma análise completa do exoma de amostras pareadas normais e de cancro de 12 doentes com cancro da mama, de forma a elucidar a mutação do mosaico pós-zigótico que pode predispor para a carcinogénese mamária. Encontrámos uma mutação em mosaico pós-zigótico PIK3CA p.F1002C com 2% de fração alélica variante (VAF) em tecido normal, cujo respetivo VAF num tecido de cancro da mama compatível aumentou 20,6%. Tal expansão da fracção alélica variante no tecido cancerígeno correspondente pode implicar a mutação do mosaico em associação com a causa subjacente à carcinogénese mamária. Estima-se que a mutação do mosaico pós-zigótico seja deletéria por programas de software de anotação de variantes bem estabelecidos, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, MutationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm. MKL_coding_pred, MetaSVM_pred e MetaLR_pred. Além disso, descobrimos 61 mutações deletérias e patogénicas, incluindo 22 stop-gain, 12 locais de splicing, 13 frame shift e 7 mutações não sinónimas, nestes doentes. Ao realizar a análise de assinatura mutacional, identificámos três assinaturas mutacionais subjacentes à carcinogénese mamária, incluindo a citidinadeaminase APOBEC e a reparação defeituosa de incompatibilidades de ADN. Em conjunto, estes resultados sugerem que, para além das mutações somáticas, a mutação do mosaico pós-zigótico pode ser um alvo crítico que vale a pena merecer atenção prévia na determinação da causa subjacente à carcinogénese da mama num futuro próximo.