Endocrinologia e pesquisa sobre diabetes

DNA-Minor Groove como um alvo molecular para o design de agentes antituberculosos altamente eficazes

Federico Brucoli

A tuberculose (TB) é uma das dez principais causas de morte no mundo e continua sendo
a principal causa de morte entre as doenças infecciosas. Ainda há
um número limitado de alvos de TB validados e é crucial identificar
novos alvos moleculares ou reprojetar alvos moleculares existentes para gerar novos
medicamentos antituberculosos para combater a pandemia de tuberculose. Para esse
fim, o sulco menor de DNA bem caracterizado pode ser usado para
desenvolver sondas antituberculosas altamente eficazes com um mecanismo
de ação, ou seja, ligação ao DNA, diferente daquele dos
medicamentos atuais para TB. Os agentes de ligação ao sulco menor de DNA podem reconhecer
sequências discretas de DNA, modular a atividade de fatores de transcrição e,
finalmente, causar morte celular. Bibliotecas de análogos de distamicina
e conjugados de pirrolobenzodiazepina (PBD)-C8-poliamida foram sintetizadas e rastreadas contra cepas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv e Mycobacterium bovis BCG
patogênicas de crescimento lento e avaliadas quanto à atividade de ligação ao DNA usando experimentos de footprinting de DNase I. Os compostos também foram testados usando o modelo Wayne in vitro de dormência induzida por hipóxia em pH 5,8 e 7,3 para reproduzir ambientes de granulomas celulares e caseosos. Os conjugados PBD possuíam propriedades antituberculosas significativas com valores de concentração inibitória mínima (MIC) variando de 0,04 a 5,19 μg/mL contra M. tuberculosis e M. bovis, embora mostrando algum grau de citotoxicidade. O pirrol(Py)-pirrol(Py)-tiazol(Thz)-PBD H37Rvativo ligou-se com alta afinidade a sequências discretas (6-8 nucleobases) de um duplex de DNA e mostrou atividade inibitória de crescimento a 5,1 μg/mL contra culturas hipóxicas, não replicantes (NR) de M. tuberculosis e células aeróbicas em pH 7,3. Os agentes de ligação ao sulco menor de DNA são ferramentas químicas notáveis ​​com atividade antituberculosa significativa que representam pistas promissoras contra M. tuberculosis aeróbico e NR, dormente